自数十年前马抗胸腺细胞球蛋白（ATG）批准用于治疗重型再生障碍性贫血（SAA）以来，SAA的强免疫抑制治疗（IST）效果长期停滞在50%-70%。然而，在2014年终于引来突破。

艾曲波帕（Eltrombopag），一种TPO受体激动剂，被批准用于IST治疗效果不佳的SAA患者。此项批准基于艾曲波帕单药治疗难治性SAA达到40%-50%至少大于一系血象恢复的有效率^[1]。随后研究发现艾曲波帕联合标准IST（马ATG+环孢素）治疗初诊SAA也获得良好效果，联合治疗总体有效率（ORR）可达90%，完全缓解率（CR）可达40%^[2]。系列实验室研究已证实艾曲波帕通过刺激造血干细胞增殖、免疫调节、诱导免疫耐受及去铁等机制促进各系造血恢复（图1）^[3]。

图1

目前，众多TPO受体激动剂治疗骨髓衰竭性疾病的临床试验也正在进行当中（表1）^[3]。作者本次介绍艾曲波帕治疗难治性SAA方案优化及其相关遗传学事件研究的最新结果^[4]。

表1

在艾曲波帕批准用于治疗难治性SAA患者的试验（以下简称试验1）中，艾曲波帕的用法为起始50mg/d，每2周增加25mg，直至最大量150mg，疗效评估终点设定为12-16周，无效患者停用，有效患者继续服用。研究结果提示艾曲波帕药物不良反应轻微，在设定的评估终点多数患者未达疗效标准，但继续服用艾曲波帕可获进一步疗效。研究者因此推断增加艾曲波帕用量及疗程可能进一步提高难治性SAA疗效。在此基础上艾曲波帕治疗难治性SAA患者的优化试验（以下简称试验2）得以开展并获得结果。

试验2纳入难治性SAA患者，艾曲波帕用法为150mg/d（6-11岁75mg/d，2-5岁2.5mg/kg/d）口服至6个月。最终，试验2纳入40名患者，治疗过程中无任何既往未知的可能与艾曲波帕相关的不良反应发生。20（50%）例患者在24周获得血液学反应。虽然试验2疗效大于试验1（44%），但未达到试验2期待的增加20%的有效率。5（25%）名患者在12周未获疗效，但在24周获得疗效；12周有效患者多数为单系血液学反应（65%），24周有效患者变为双系（45%）或三系（35%）血液学反应；此外，试验2中性粒细胞绝对值及网织红细胞绝对值升高也比试验1显著；以上提示增加艾曲波帕剂量及疗程提高了难治性SAA血象恢复速度及获得了更多的疗效。18例或最佳反应的患者中，13（72%）例停用艾曲波帕；5例停药后出现复发，但恢复用药均达到二次反应。

克隆演变方面（定义为新发染色体异常或MDS/AML），试验2中18%的患者出现克隆演变，发生率与试验1相似。两个试验共83例患者有16（18%）例出现新发染色体异常(15例)或MDS/AML(1例)。7例染色体异常患者均为7号染色体部分或完全缺失（文献报道为预后不佳核型），7例中6例为艾曲波帕无效患者。值得注意的是，7例染色体异常患者有6例染色体异常发生在艾曲波帕使用早期（12周），仅1例发生在使用后期（24周）；7例患者均有持续性7号染色体异常，包括4例停药后1月复查仍有7号染色体异常。9例染色体异常患者为非7号染色体异常（文献报道相比7号染色体异常预后良好），6例染色体异常发生在艾曲波帕使用早期（12周），3例发生在使用后期（24周）；9例患者中有5例随后染色体恢复正常，3例在艾曲波帕停用后恢复正常，2例在继续使用艾曲波帕过程中恢复正常。16例克隆演变患者除1例进展为MDS，其余患者随访均未进展为临床诊断的MDS/AML。

体细胞突变方面，64例标本可用患者有29（45%）例在艾曲波帕使用前检测到髓系肿瘤或AA相关基因突变（63种），其中10例为治疗有效病例，14例为治疗无效病例；12例中有5例发生克隆演变；以上各组体细胞突变比率无明显差别。在艾曲波帕治疗终点，8例有效及6例无效患者出现新发突变；相反，8例有效及9例无效患者原有突变消失；最终结果为治疗终点45%突变率，与艾曲波帕治疗前相同。此外，上述63种基因阳性克隆总量在艾曲波帕治疗前后也无明显变化，即使64例患者共同分析、有效患者单独分析、无效患者单独分析及克隆演变患者单独分析也未发现艾曲波帕治疗前后阳性克隆总量变化。虽然，有1例患者检测提示艾曲波帕使用后SETBP1及RUNX1基因变异等位基因频率（VAF，可理解为基因突变比率）显著升高，染色体核型提示7号染色体长臂缺失克隆也显著升高（图2，UPN1）；但基因突变VAF升高并不与克隆演变相关，有2例患者出现少见的ASXL1和STAG2突变，艾曲波帕治疗后也出现7号染色体异常，但是上述两种基因VAF并无显著升高，提示基因突变并不在异常染色体克隆上。另有1例患者也出现新发SETBP1和RUNX1基因突变，但其并无染色体异常，艾曲波帕治疗后达到完全缓解，且停药2年后仍然保持血液学缓解（图2，UPN24）。

图2

总结，复发难治性SAA增加艾曲波帕用量（150mg/d）及延长疗程（24周）提高患者血象恢复速度并增加疗效，优化方案无显著不良反应，但使用艾曲波帕可能刺激原有异常染色体克隆的迅速扩增。

参考文献：

[1] Olnes M J,Scheinberg P, Calvo K R, et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis inrefractory aplastic anemia[J]. N Engl J Med,2012,367(1):11-19.

[2] Townsley D M,Scheinberg P, Winkler T, et al. Eltrombopag Added to Standard Immunosuppressionfor Aplastic Anemia[J]. N Engl J Med,2017,376(16):1540-1550.

[3] Scheinberg P.Activity of eltrombopag in severe aplastic anemia[J]. BloodAdv,2018,2(21):3054-3062.

[4] Winkler T, Fan X,Cooper J, et al. Treatment optimization and genomic outcomes in refractorysevere aplastic anemia treated with eltrombopag[J]. Blood,2019,133(24):2575-2585.

作者介绍

朱阳敏 主治医师

硕士研究生，从事临床工作六年余，擅长再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等骨髓衰竭性疾病的个体化诊疗。广东省抗癌协会血液病专业委员会委员。参与广东省医学科研基金1项，主持参与院级课题2项，SCI论文7篇，国内核心期刊发表论文10余篇。